黃熱病是一種經(jīng)蚊媒傳播的自然疫源性疾病，具有發(fā)病快，傳染性強(qiáng)和致死率高等特點(diǎn)，被世界衛(wèi)生組織定為國(guó)際檢疫傳染病。至今，國(guó)際范圍內(nèi)對(duì)已發(fā)黃熱病尚無(wú)特效治療藥物。近日，中國(guó)科學(xué)院院士高福領(lǐng)導(dǎo)的天津工業(yè)生物所蛋白質(zhì)工程與疫苗研究團(tuán)隊(duì)在黃熱病a毒E蛋白結(jié)構(gòu)和治療性抗體等研究方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究結(jié)果以《一株針對(duì)黃熱病毒囊膜蛋白的“雙鎖”型人源中和與保護(hù)性單克隆抗體》為題在線發(fā)表于《細(xì)胞-報(bào)告》雜志。

天津工業(yè)生物所副研究員校海霞告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，通過接種ＹＦＶ１７Ｄ減毒活疫苗，可有效預(yù)防黃熱病毒的感染。然而，疫苗短缺和免疫普及范圍受限等因素導(dǎo)致黃熱病仍不斷出現(xiàn)和流行。此外，與黃熱病有著相似癥狀的登革熱等黃病毒科引起的傳染性疾病也加大了藥物研發(fā)的難度。

近年來(lái)，單克隆抗體作為一種治療病毒性傳染性疾病的藥物候選，顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用潛力。已有研究發(fā)現(xiàn)，黃熱病毒的囊膜蛋白（E蛋白）介導(dǎo)病毒侵入宿主細(xì)胞，是主要的保護(hù)性抗原和中和抗體靶點(diǎn)。該研究領(lǐng)域猜想，針對(duì)黃熱病毒的中和抗體或可通過抑制病毒對(duì)宿主細(xì)胞的粘附或者病毒囊膜與細(xì)胞膜的融合，從而抑制病毒的入侵。

為探究中和抗體的作用機(jī)制，驗(yàn)證該抗體對(duì)病毒有無(wú)效果，高福及其研究團(tuán)隊(duì)率先解析了高分辨率的黃熱病毒的疫苗毒株YF-17D的囊膜E蛋白融合前和融合后兩種形式的晶體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)黃熱病毒的融合前E蛋白呈現(xiàn)二聚體構(gòu)象，與黃病毒屬其他成員的E蛋白的結(jié)構(gòu)比較相似。在低pH條件下，黃熱病毒的E蛋白呈融合后的三聚體構(gòu)象，與登革病毒和蜱傳腦炎病毒的融合后的E蛋白構(gòu)象相似。

此外，研究人員對(duì)黃熱病毒特異性中和抗體5A的功能、結(jié)構(gòu)和中和機(jī)制進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)5A具有極高的中和黃熱病毒的效力，并能保護(hù)小鼠抵御致死劑量的黃熱病毒攻擊。結(jié)構(gòu)分析還發(fā)現(xiàn)，5A既可以結(jié)合融合前的E蛋白二聚體，又可以結(jié)合融合后的E蛋白三聚體，像一把“雙鎖”。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，5A能夠在病毒入侵的多個(gè)環(huán)節(jié)起作用：阻礙病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附、抑制膜融合過程所必需的E蛋白變構(gòu)和融合肽插入。這一結(jié)果證實(shí)了5A超強(qiáng)中和病毒的“雙鎖”作用機(jī)制。校海霞介紹，該研究將為黃熱病毒多肽等小分子藥物和免疫原的設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：Doi：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.065