結(jié)核病因其耐藥性，全世界在其藥物研發(fā)中舉步維艱。近五十年來(lái)，全球僅有兩家外國(guó)公司研發(fā)的新藥上市。

近年研究表明，靶向結(jié)核致病菌——結(jié)核桿菌的能量代謝系統(tǒng)，能夠顯著克服結(jié)核病現(xiàn)有藥物的耐藥問(wèn)題，其作為治療耐藥結(jié)核病的新型藥物靶向系統(tǒng)，日漸受到矚目。

10月26日，中國(guó)科學(xué)院院士饒子和團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)外多家科研機(jī)構(gòu)在《科學(xué)》發(fā)表論文，揭示了結(jié)核桿菌能量代謝的奧秘，為準(zhǔn)確切斷結(jié)核桿菌的能量供給、“餓死”結(jié)核的新藥研發(fā)策略提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

尋找“餓死”結(jié)核的依據(jù)

呼吸作用是生命體內(nèi)最基礎(chǔ)的能量代謝活動(dòng)之一，生命體可以通過(guò)呼吸作用，將能量物質(zhì)（糖、氨基酸及脂肪酸等）轉(zhuǎn)化為機(jī)體各系統(tǒng)可以直接利用的ATP分子。呼吸鏈?zhǔn)呛粑饔弥凶钪匾囊粋€(gè)環(huán)節(jié)，此前研究表明，組成呼吸鏈的復(fù)合物可以進(jìn)一步聚合組裝形成超級(jí)復(fù)合物。

論文共同通訊作者之一、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所博士王權(quán)接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示：“如果把呼吸鏈比作結(jié)核桿菌的‘動(dòng)力系統(tǒng)’，超級(jí)復(fù)合物就是‘發(fā)動(dòng)機(jī)’。破壞‘發(fā)動(dòng)機(jī)’運(yùn)轉(zhuǎn)，可以使結(jié)核桿菌失去能量供給、‘饑餓致死’。‘發(fā)動(dòng)機(jī)’是研發(fā)藥物抑制結(jié)核桿菌擴(kuò)增和侵染的重要作用對(duì)象。”

研究人員基于呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的高分辨率（3.5 Å）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，配合多種生物化學(xué)和生物物理手段，明確了電子在該復(fù)合物內(nèi)完整的傳遞路徑，掌握了呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)樣貌和運(yùn)作機(jī)制。

“我們發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌體內(nèi)超級(jí)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，與人體內(nèi)能量代謝復(fù)合物的結(jié)構(gòu)具有顯著不同。”論文共同第一作者之一、上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所副研究員李俊表示，可以利用此關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行抗結(jié)核特異性藥物的研發(fā)，達(dá)到消滅病菌而不影響人體健康的目的。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、醫(yī)藥學(xué)部副主任管敏鑫評(píng)價(jià)，該研究是國(guó)際上現(xiàn)行的針對(duì)呼吸鏈結(jié)構(gòu)功能研究的系統(tǒng)性和領(lǐng)跑性成果，是基礎(chǔ)理論結(jié)合臨床應(yīng)用的良好示范，開(kāi)創(chuàng)了結(jié)構(gòu)醫(yī)學(xué)的先河。

分枝桿菌呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物CIII2CIV2SOD2的3.5 Å分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開(kāi)大學(xué)供圖）

明確作用位置 讓“發(fā)動(dòng)機(jī)”停止運(yùn)轉(zhuǎn)

饒子和表示，近五十年來(lái)，結(jié)核病藥物研發(fā)過(guò)程中并沒(méi)有出現(xiàn)新的“好藥”。部分耐藥、全耐藥的結(jié)核桿菌給人們帶來(lái)了極大危險(xiǎn)。

據(jù)了解，該研究所聚焦的超級(jí)復(fù)合物是治療結(jié)核病炙手可熱的藥物靶標(biāo)。“當(dāng)前，韓國(guó)Qurient公司研發(fā)的藥物分子Telacebec（Q203）正是通過(guò)抑制該復(fù)合物天然底物的結(jié)合，阻斷結(jié)核桿菌有氧呼吸途徑，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用。”王權(quán)介紹。該藥目前正處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段。

“我們的發(fā)現(xiàn)明確了超級(jí)復(fù)合物的形貌，或許以此為據(jù)，可以有目的地設(shè)計(jì)針對(duì)復(fù)合物的藥物。”王權(quán)告訴記者，“如果把這個(gè)復(fù)合物看作‘發(fā)動(dòng)機(jī)’，Telacebec的獲得是通過(guò)大規(guī)模地向該發(fā)動(dòng)機(jī)投射各種形貌的楔形‘小顆粒’。當(dāng)某個(gè)小顆粒恰好卡住發(fā)動(dòng)機(jī)的某個(gè)位置，發(fā)動(dòng)機(jī)不再運(yùn)轉(zhuǎn)。此時(shí)，這種形狀的‘小顆粒’經(jīng)過(guò)進(jìn)一步修整，就成為了有研發(fā)前景的候選藥物。”

“而我們的研究結(jié)果是全面看清了發(fā)動(dòng)機(jī)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，明確了可導(dǎo)致發(fā)動(dòng)機(jī)停止運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵部位。根據(jù)這些部位的特征，設(shè)計(jì)相應(yīng)形狀的‘小顆粒’，將更容易阻斷發(fā)動(dòng)機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，使結(jié)核桿菌因失去能量供給而無(wú)法生存。”王權(quán)表示，研究團(tuán)隊(duì)在復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)這樣的潛在位點(diǎn)，未來(lái)或許都可以作為治療結(jié)核病的藥物靶點(diǎn)。

據(jù)了解，目前研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)著手針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)和篩選工作，并取得了初步結(jié)果。

超級(jí)復(fù)合物中的底物和潛在藥物結(jié)合位點(diǎn)（南開(kāi)大學(xué)供圖）

結(jié)核新藥將會(huì)“驚喜不斷”

據(jù)李俊介紹，研究過(guò)程中他們還有“令人意外”的發(fā)現(xiàn)。

長(zhǎng)久以來(lái)，超氧化物歧化酶（SOD）被認(rèn)為與呼吸鏈的氧化還原反應(yīng)具有相關(guān)性，特別是與自由基清除有密切聯(lián)系，但一直缺乏直接證據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)首次通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的視角，證實(shí)了SOD直接參與呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的組裝，可清除呼吸鏈反應(yīng)產(chǎn)生的潛在自由基，協(xié)同氧化還原反應(yīng)的進(jìn)行。

“形象地說(shuō)，SOD可排除呼吸作用產(chǎn)生的‘廢料’。如果抑制結(jié)核桿菌SOD的功能或其與復(fù)合物的作用，或許結(jié)核桿菌會(huì)因無(wú)法‘排毒’而死。這也可以作為阻斷結(jié)核桿菌呼吸鏈能量代謝系統(tǒng)的一個(gè)思路。”李俊說(shuō)。

針對(duì)結(jié)核桿菌耐藥性的研究，該研究團(tuán)隊(duì)不僅發(fā)現(xiàn)了本篇論文發(fā)表的能量轉(zhuǎn)化過(guò)程這個(gè)切入點(diǎn)，他們?cè)诮Y(jié)核桿菌轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程、細(xì)胞壁合成體系這兩個(gè)方面，也發(fā)現(xiàn)了潛在的抗耐藥結(jié)核切入點(diǎn)。

“這兩方面的研究結(jié)果同樣令我們非常興奮。”饒子和說(shuō)，“基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，不是一蹴而就。但毫無(wú)疑問(wèn)，基礎(chǔ)研究做得越深入，好藥、創(chuàng)新藥、老百姓吃得起的藥離我們就越近。這也是我們不斷努力和追求的方向。”

DOI: 10.1126/science.aat8923