4月26日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春研究組以及復(fù)旦大學(xué)袁正宏研究組合作在《科學(xué)》發(fā)表了題為《原代人肝臟細(xì)胞在體外的長(zhǎng)期功能性維持》的研究論文，首次證明利用化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)了功能細(xì)胞在體外的長(zhǎng)期維持，這為大量制備功能成熟細(xì)胞及其應(yīng)用提供了可能。

鄧宏魁研究組以體外培養(yǎng)過(guò)程中快速失去功能的人原代肝細(xì)胞為研究對(duì)象，篩選到5種化學(xué)小分子的組合（5 compounds，5C）并利用它們?cè)隗w外成功實(shí)現(xiàn)了肝細(xì)胞功能的長(zhǎng)期維持。在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月以上的培養(yǎng)過(guò)程中，5C組合抑制了肝細(xì)胞的去分化，細(xì)胞整體基因表達(dá)譜與體內(nèi)的肝細(xì)胞高度相似，并長(zhǎng)期維持了白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等肝細(xì)胞的功能。

在鄧宏魁研究組新建立的5C培養(yǎng)體系中，體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞能合成與體內(nèi)水平相似的藥物代謝酶，并具有長(zhǎng)期維持藥物代謝能力，拓展了其在藥物代謝、藥物相互作用和藥物毒性方面的應(yīng)用。與此同時(shí)，鄧宏魁研究組與袁正宏研究組合作，基于5C培養(yǎng)條件，成功建立了乙型肝炎病毒感染模型：持續(xù)高水平表達(dá)乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指標(biāo)，尤其是能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定產(chǎn)生乙肝病毒復(fù)制必需的cccDNA。這一模型的建立，對(duì)于乙肝病毒的深入研究與藥物研發(fā)具有重要意義。5C培養(yǎng)條件下的肝細(xì)胞支持乙肝病毒的高效感染，并能夠長(zhǎng)期產(chǎn)生cccDNA，可作為理想的藥物篩選模型，為治愈乙型肝炎帶來(lái)希望。

相比于傳統(tǒng)遺傳學(xué)方法，化學(xué)小分子能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)多個(gè)信號(hào)通路靶點(diǎn)的精細(xì)調(diào)控。在本研究中，鄧宏魁研究組利用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn)了體外肝細(xì)胞功能的長(zhǎng)期維持。這些工作表明了化學(xué)小分子在精細(xì)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能上的優(yōu)越性，這一方法也為其他類(lèi)型細(xì)胞體外功能的長(zhǎng)期維持提供了新的途徑。

論文鏈接：DOI: 10.1126/science.aau7307