最新技術(shù)成功獲得了含有4種有機(jī)化合物的混合物結(jié)構(gòu)。圖片來源：《科學(xué)》

在化學(xué)領(lǐng)域，結(jié)構(gòu)主導(dǎo)一切，因為它決定了一個分子如何表現(xiàn)。但繪制諸如藥物、激素和維生素等有機(jī)小分子結(jié)構(gòu)的兩種標(biāo)準(zhǔn)方法存在短板。最近，兩個研究團(tuán)隊報告稱，他們采用了第三種通常用于繪制較大蛋白質(zhì)的技術(shù)，確定了有機(jī)小分子的精確形狀。這項新技術(shù)對難以察覺的小樣品有效，速度極快且非常簡單。

“我被這項技術(shù)完全震驚了。”美國斯坦福大學(xué)化學(xué)家Carolyn Bertozzi表示，“你能從一個大小僅是一粒塵埃100萬分之一的樣本中獲得這些結(jié)構(gòu)。這一事實太美妙了。對于化學(xué)領(lǐng)域來說，這是新的一天。”

確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的黃金標(biāo)準(zhǔn)一直是X射線結(jié)晶學(xué)。一束X射線被發(fā)射向含有一個分子上百萬個拷貝的純晶體。這些分子排列成一個方向。通過追蹤X射線如何從晶體中的原子上彈回，研究人員能闡明每個原子在分子中的位置。結(jié)晶學(xué)能將原子位置精確至不到0.1納米——大小和硫原子相當(dāng)。

不過，該技術(shù)在很難制造的相對較大的晶體中效果最好。加州理工學(xué)院（Caltech）有機(jī)化學(xué)家Brian Stoltz表示，“真正拖延時間的是獲得晶體。這可能需要數(shù)周、幾個月，甚至好幾年。” 被稱為核磁共振（NMR）光譜學(xué)的第二種方法并不需要晶體。它通過擾亂分子內(nèi)原子的磁行為并追蹤其行為來推斷結(jié)構(gòu)。原子磁行為的變化取決于它的鄰居。不過，NMR也需要相當(dāng)數(shù)量的原始材料。同時，它是間接的，對于像藥物這樣的較大分子來說，可能帶來繪制錯誤。

最新方法以一種被稱為電子衍射的技術(shù)為基礎(chǔ)。和X射線結(jié)晶學(xué)一樣，該技術(shù)發(fā)射電子束并使其通過晶體，然后依據(jù)衍射圖樣判定結(jié)構(gòu)。這尤其適用于解決停留在細(xì)胞膜中的一類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在這種情形下，研究人員首先形成微小的二維片狀晶體。這些晶體由“鍥入”細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)的多個拷貝構(gòu)成。

但在很多情況下，生長蛋白質(zhì)晶體的努力會出現(xiàn)差錯。研究人員最終獲得的是堆在一起的無數(shù)晶體片，而非單膜晶體片。它們無法通過傳統(tǒng)電子衍射得到分析。同時，這些晶體可能太小，以至于無法進(jìn)行X射線衍射。

“我們不知道該如何處理這些晶體。”加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）電子結(jié)晶學(xué)專家Tamir Gonen表示。

為此，他的團(tuán)隊對這項技術(shù)作了改動：他們旋轉(zhuǎn)晶體并且追蹤衍射圖像如何改變，而不是從一個方向朝靜態(tài)晶體發(fā)射電子。他們獲得的是更像分子計算機(jī)斷層掃描的結(jié)果，而非單張圖像。這使其得以對大小僅為X射線結(jié)晶學(xué)所需晶體十億分之一的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。

Gonen表示，由于他的興趣在于蛋白質(zhì)，因此從未仔細(xì)想過在其他事物上嘗試這項技術(shù)。但在今年初，Gonen從霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所珍妮莉亞研究園區(qū)搬到UCLA。在那里，他和同事以及來自Caltech的Stoltz組成團(tuán)隊。Stoltz想知道同樣的方法是否不僅對蛋白質(zhì)奏效，還適用于較小分子。

簡短的回答是“可以”。在化學(xué)預(yù)印本服務(wù)器ChemRxiv上，該團(tuán)隊日前報告稱，當(dāng)他們將這種方法應(yīng)用于各種樣本時，幾乎每次都能起作用，并且達(dá)到的分辨率同X射線結(jié)晶學(xué)勢均力敵。他們甚至能獲得化合物混合物的結(jié)構(gòu)。從未被正式結(jié)晶并且剛從化學(xué)純化柱上刮下來的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)也能被觀察到。這些結(jié)果可在僅需幾分鐘的樣本準(zhǔn)備和數(shù)據(jù)收集后很快出爐。更重要的是，一個由德國和瑞士科學(xué)家組成的團(tuán)隊利用基本相同的技術(shù)，公布了類似結(jié)果。

瑞士保羅謝勒研究所電子衍射專家Tim Grüne表示，制藥公司建立了巨大的結(jié)晶化合物庫用于尋找潛在新藥。但只有約1/4~1/3的化合物形成的晶體大到足以開展X射線晶體學(xué)分析。“最新研究將消除這個瓶頸，并且?guī)斫Y(jié)構(gòu)研究的大爆發(fā)。”Grüne說。

這會加快在外來植物和真菌的微小樣本中尋找潛在藥物先導(dǎo)物的速度。對于取證實驗室來說，最新研究會幫助其迅速辨別出現(xiàn)在街頭的最新海洛因衍生品。它甚至能幫助奧運(yùn)會官員更加簡單地發(fā)現(xiàn)極其微量的興奮劑。所有這些都是因為結(jié)構(gòu)主導(dǎo)一切，并且破譯結(jié)構(gòu)如今變得更加容易。（宗華）

相關(guān)論文信息：DOI:10.1126/science.aav7886

《中國科學(xué)報》 (2018-11-01 第3版 國際)