■本報(bào)見(jiàn)習(xí)記者 程唯珈

一直以來(lái)，核糖體被視為生產(chǎn)蛋白質(zhì)的機(jī)器，對(duì)來(lái)自上游的細(xì)胞內(nèi)mRNA一律“來(lái)者不拒”“照單全收”。然而事實(shí)果真如此嗎？

近日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員周旭宇與中國(guó)科學(xué)院院士高福團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)核糖體合成在選擇性調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及常規(guī)T細(xì)胞活化狀態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這將為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)用于自身免疫性疾病、癌癥治療、感染性疾病等提供新的治療策略。該研究日前發(fā)表在《細(xì)胞—通訊》上。

決策免疫的“剎車(chē)系統(tǒng)”

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群，對(duì)維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡至關(guān)重要。

“從免疫學(xué)角度看，假如我們把免疫系統(tǒng)看成一輛車(chē)的話，常規(guī)T細(xì)胞就像油門(mén)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則起到剎車(chē)的作用。如果沒(méi)有剎車(chē)，車(chē)就會(huì)到處亂跑，危害極大。但是在某些特殊條件下，如腫瘤環(huán)境中，剎車(chē)踩得太死，又會(huì)阻礙正常的免疫應(yīng)答。”論文通訊作者周旭宇告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

他介紹，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞依據(jù)其活化狀態(tài)可以分為靜息狀態(tài)的cTreg和活化狀態(tài)的eTreg兩個(gè)亞群， TCR信號(hào)的激活對(duì)cTreg到eTreg的轉(zhuǎn)化是必需的。針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的聯(lián)合分析結(jié)果，已證實(shí)蛋白質(zhì)和mRNA之間表達(dá)的相關(guān)性并不強(qiáng)，但目前在轉(zhuǎn)錄后層面對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化狀態(tài)的調(diào)控機(jī)制，人們還知之甚少。

作為核糖體生物發(fā)生因子之一，核仁復(fù)合孔相關(guān)蛋白4（Noc4L）對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體小亞基的合成非常重要，且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達(dá)水平。

那么，Noc4L是否會(huì)在免疫系統(tǒng)特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中發(fā)揮作用？它又將會(huì)發(fā)生怎樣的作用？人們期待著答案。

意料之中與意料之外

帶著一連串的問(wèn)題，周旭宇與高福團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了合作。“我們擁有能夠做條件性T細(xì)胞特異性敲除的Cre系統(tǒng)，高院士擁有Noc4L floxed敲除小鼠模型，正好可以合作研究。”他說(shuō)。

說(shuō)到實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，周旭宇用“意料之中”和“意料之外”兩個(gè)詞形容。

首先，研究人員利用不同條件性敲除小鼠模型在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中選擇性地敲除Noc4L。正如周旭宇所預(yù)料的，敲除后的老鼠發(fā)生了嚴(yán)重的自身免疫性疾病。

“敲除了Noc4L，小鼠的免疫系統(tǒng)就像沒(méi)有了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞一樣，肆無(wú)忌憚地攻擊它們的身體臟器，就像一輛完全失控的車(chē)，到處亂撞，造成了嚴(yán)重的機(jī)體損傷。”他說(shuō)。

然而與最初猜想不一樣的是，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，被視為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3并沒(méi)有明顯地與Noc4L相互作用。那么，Noc4L是如何影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的呢？

研究人員決心從Noc4L的“下游產(chǎn)品”——核糖體及蛋白質(zhì)的翻譯表達(dá)中找尋線索。

“細(xì)胞并沒(méi)有死亡，我們?cè)谇贸∈罄镞€能夠看到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在某些系統(tǒng)里數(shù)量甚至有升高，只是無(wú)法發(fā)揮功能。”周旭宇說(shuō)。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Noc4L缺失并不影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞整體蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，而是會(huì)選擇性地調(diào)控與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化相關(guān)的基因mRNAs的翻譯。此外，盡管Noc4L的缺失會(huì)造成活化狀態(tài)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)表達(dá)p53蛋白，但同時(shí)敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎癥表型以及Treg細(xì)胞的活化狀態(tài)。

最終，團(tuán)隊(duì)通過(guò)運(yùn)用缺失Noc4L的T細(xì)胞研究分析發(fā)現(xiàn)，核糖體濃度的降低是造成Noc4L缺陷T細(xì)胞喪失活化能力的主要原因。

未解的謎題

“人們都認(rèn)為核糖體是生產(chǎn)蛋白質(zhì)的專(zhuān)屬‘機(jī)器’，如此看來(lái)，該‘機(jī)器’的操作系統(tǒng)遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜。”論文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

朱雪平介紹，無(wú)論是核糖體的質(zhì)量還是數(shù)量，可能對(duì)不同的細(xì)胞亞群都有特殊的調(diào)控作用。對(duì)于上游的mRNA，并非都能被翻譯成蛋白質(zhì)，這種特殊的選擇性是該工作的一大亮點(diǎn)。

然而，為什么核糖體會(huì)對(duì)不同的mRNA擁有不同的反應(yīng)，還是個(gè)未解的謎題。

“目前科學(xué)家大致有兩個(gè)理論。一種是質(zhì)的差別，認(rèn)為不同細(xì)胞的核糖體本身各異。由于各種核糖體的組分加上修飾不同，因而控制不同的功能；另一種是量的差別，核糖體對(duì)于不同的mRNA具有不同的‘親和力’，有的與核糖體有‘眼緣’，便優(yōu)先被合成蛋白。有的‘感情生疏’，需要大量核糖體合成時(shí)才能翻譯。”周旭宇說(shuō)，未來(lái)團(tuán)隊(duì)將就此問(wèn)題進(jìn)行深入研究。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.083

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2019-05-09 第4版 綜合)