上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院雷鳴團隊揭示了真核生物中tRNA前體5’端的加工成熟機制。9月28日，這項重要研究成果以長文的形式在線發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）。

tRNA作為體內(nèi)重要的一類RNA分子，它首先是以前體的形式被轉(zhuǎn)錄出來，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在進化上十分保守的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物RNase P來催化完成。RNase P存在于地球上的所有物種中，是生命活動所必需的，是由RNA介導(dǎo)并負(fù)責(zé)tRNA前體催化反應(yīng)的核酶。真核生物的RNase P是由一條長鏈非編碼RNA分子（~300nt）和近十個蛋白質(zhì)亞基組成的分子機器。但目前人們對于真核生物中RNase P的組裝形式以及其底物識別和催化機制還了解甚少。

為此，雷鳴團隊成功解析了酵母內(nèi)源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這個結(jié)構(gòu)揭示了真核生物中RNase P各亞基在空間上原子分辨率的組織形式，各蛋白質(zhì)亞基緊密交織在一起來穩(wěn)定住RNA催化亞基的構(gòu)象。同時研究人員發(fā)現(xiàn)RNase P以一種“雙錨定（double anchor）”的機制來識別tRNA前體。tRNA的5’端被特異的錨定在催化中心以促使其完成切割反應(yīng)。

“底物tRNA的結(jié)合誘導(dǎo)了該酶催化中心一個關(guān)鍵殘基的巨大的構(gòu)象變化。”雷鳴研究員告訴《中國科學(xué)報》記者，結(jié)合分子動力學(xué)模擬，他們提出了RNase P 催化反應(yīng)的雙鎂離子模型，深入闡釋了這一類古老核酶的催化分子機制。

核酶領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，這一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前體切割成熟的分子機制，為核酶及RNA結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破。目前抗生素耐藥性已成為威脅人類健康的一大隱患， RNase P與核糖體作為唯一兩類天然存在于所有物種中保守的核酶，是抗生素類藥物重要的靶點。因此, RNase P作為新型抗生素的潛在靶點，對這一類古老核酶的結(jié)構(gòu)研究將為后續(xù)的新型抗生素設(shè)計提供重要的分子基礎(chǔ)。

據(jù)悉，第九人民醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院蘭鵬飛助理研究員、雷鳴課題組譚明博士以及中科院大連化物所副研究員張躍斌為該論文的共同第一作者；第九醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院雷鳴和武健研究員以及中科院大連化物所李國輝研究員為該論文的共同通訊作者。該研究受到國家自然基金項目以及中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)項目（B類）資助。